来源： 氨基观察
3 个月前，海外药企的一起常规收购案 ，让恒瑞医药陷入了尴尬的处境 。
当时 ，GSK 宣布收购 Aiolos Bio，代价是 10 亿美元首付款以及 4 亿美元的监管里程碑款 。
而 Aiolos Bio 唯一的管线 TSLP 单抗 AIO-001（SHR-1905） ，引进自恒瑞医药。去年 8 月份 ，前者与恒瑞医药达成合作协议，获得了该款药物的海外权益，代价是：
2500 万美元首付款 ，以及研发及销售里程碑款 10.25 亿美元 ，此外还有实际年净销售额两位数比例的销售提成 。
这意味着，不到半年时间 ，Aiolos Bio 赚足了差价 。当然 ，除了交易本身以及差价的噱头，还有两点更值得关注。
之一 ，TSLP 的价值正愈发被药企正视。毕竟 ，Aiolos Bio 被 GSK 收购，总交易额为 14 亿美元 ，首付款就达到了 10 亿美元 。而 AIO-001 目前海外进展并不快 ，根据 ClinicalTrials.gov，Aiolos Bio 仅在去年 12 月份登记了一项 1 期临床 ，患者并未开始招募 。
第二 ，在 TSLP 竞逐赛中，国内药企有能力占据一席之地。AIO-001 之所以能够被收购，是因为依从性优势 ，给药周期较 FIC 药物大幅延长 。目前 ，除了依从性，国内药企还围绕机制创新等方面进行着探索 。这也意味着 ，未来还将有更多实力国内药企的涌现。
随着 TSLP 靶点的火爆 ，更多在该领域实力突出的药企，也将被看见 。
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自免领域的潜力靶点
在全球创新药物研发的激烈竞赛中 ，TSLP 靶点成为众多药企争夺的焦点 。
这并不令人意外。TSLP 在人体组织中存在两种变体：在稳定状态下表达的主要是短型（sfTSLP） ，由 63 个氨基酸组成，与 TSLP 稳态功能有关 。
而长型（lf TSLP）则由 159 个氨基酸组成 ，可通过 Toll 受体配体 、促炎性细胞因子 、特异性细胞因子环境以及单独的 TNF- α 诱导上调 。
长亚型的表达 ，在多种炎症级联反应的上游产生 ，并介导多种过敏性疾病中过度激活的免疫应答，已被证实在 II 型免疫反应中发挥重要作用。
目前，TSLP 被证实与多种过敏性疾病有关 ，包括特应性皮炎、支气管哮喘 、嗜酸性粒细胞食管炎等 。
另外 ，Nature Reviews 等文献数据显示，TSLP 还与慢性炎症性疾病 ，如慢性阻塞性肺病和乳糜泻 ，以及牛皮癣 、类风湿性关节炎等自身免疫疾病有关 。
这也意味着，TSLP 靶点的潜力惊人。因为 ，TSLP 靶向药不仅具有广谱的特点 ，能够有效针对多个适应症；并且，TSLP 靶向药针对的适应症 ，还具备影响广、病程长的特点 ，这决定了其具有极高的商业价值。
例如，就哮喘而言 ，预计全球患病人数在 2024 年及 2030 年将分别达到 8.01 亿例及 8.58 亿例 ，存在大量的治疗需求 。
特应性皮炎也不例外 。全球特应性皮炎患者在 2019 年已达到 6.49 亿例，且估计 2030 年将进一步增至 7.55 亿例。
在这样的背景下，TSLP 靶点药物的研发和市场前景备受期待 。随着医学界对 TSLP 作用机制的深入理解 ，以及新药研发技术的不断进步 ，TSLP 靶向药物有望为广大患者带来新的希望 。
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重磅炸弹诞生进行时
当然，在上述疾病领域 ，TSLP 抗体并非破局者。
2021 年 12 月 17 日 ，安进与阿斯利康宣布，FDA 批准其 TSLP 抗体 Tezepelumab 上市 ，用于治疗没有生物标志物限制的重度哮喘 。
在 TSLP 抗体上市之前 ，重度哮喘领域已经有多款生物制剂上市 。最早登场的奥马珠单抗，甚至在 2003 年便获得 FDA 批准。
不过 ，机制方面的优势 ，仍为 TSLP 抗体带来了显著的竞争力 。
重度哮喘特定功能或病理生理机制的亚型，根据嗜酸粒细胞数、特异反应性 、呼出气一氧化氮 （FeNO）水平等 ，可分为 Th2 型哮喘与非 Th2 型哮喘 。
前者的炎性反应通路涉及免疫球蛋白 E（IgE） 、白介素（IL）-5、IL-4 、IL-13 ，而后者的炎性反应通路涉及 IL-17 、CXC 趋化因子受体 2（CXCR2）等靶点。
此前获批的生物制剂，主要针对下游通路，因此受到表型的影响 ，甚至受到生物标志物的限制 ，导致普适性不足 。
例如，在 GINA 文件中 ，外周血嗜酸性粒细胞≥300 个 /μL 且使用第 4、第 5 级药物治疗仍不能控制的重度哮喘患者 ，才推荐使用抗 IL- 5 单抗 、抗 IL-5R 单抗或抗 IL-4R 单抗 。
酸性粒细胞小于 300 类型患者，接受生物制剂的疗效较差。但问题是 ，根据数据来看 ，50%-60% 的患者基线嗜酸性粒细胞小于 300。因此，相当部分重度哮喘患者的需求 ，得不到满足 。
由于 TSLP 作用于炎症级联反应的早期上游 ，可以阻断炎症细胞因子的释放，抑制下游炎症信号的传导 ，有潜力适用于广泛的重度哮喘 ，不受表型（嗜酸性或过敏等）以及生物标志物的限制，相较其他靶点具有更大的市场潜力 。
首个上市的 TSLP 抗体 Tezepelumab，临床研究结果就证实了这一点。对于成人及青少年重度哮喘患者 ，不论其基线嗜酸性粒细胞（EOS）计数如何 ，Tezepelumab 均可显著降低重度哮喘患者年急性发作率（AAER），并提高患者呼气量 。
也正因此，其突破了治疗嗜酸性哮喘的局限 ，是唯一一个没有表型或生物标志物限制的生物制剂 。这一优势 ，让 Tezepelumab 在上市后销售额快速攀升，2022 年销售额 1.70 亿美元 ，2023 年销售额 5.67 亿美元 ，同比增长约 4 亿美元。
鉴于 Tezepelumab 作用靶点是多种炎症途径，其治疗人群将远大于其他已上市的生物疗法 ，随着其他适应症的拓展 ，销售天花板也有望持续抬升 。有市场人士预测，2026 年 Tezepelumab 销售额有望达到 20 亿美元 。
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一场激烈的竞逐赛
鉴于 TSLP 的极高潜力，一场激烈的竞逐赛正在全球打响。
作为领跑者 ，Tezepelumab 正在加速其他适应症的布局 ，以形成先发优势 。除了已经上市的重度哮喘适应症，其针对鼻窦炎及食管炎正在进行 III 期临床 ，还有特应性皮炎 、肺阻病等多个适应症处于 II 期临床阶段 。
而作为追随者 ，辉瑞、赛诺菲等后来者并没有一味 follow，而是在抗体的设计方面作出了创新 ，双抗 / 三抗管线逐渐起势。
例如 ，辉瑞的 PF-07275315 注射液是 IL-4/IL-13/TSLP 三抗，希望通过多管齐下的方式 ，对疾病的控制较单抗再上一个台阶 。目前 ，PF-07275315 针对特应性皮炎的适应症，已经处于 II 期临床阶段 。
赛诺菲的 lunsekimig 则是一款 IL-13/TSLP 双抗。2023 年美国胸科学会（ATS）年度大会上发布的 Ib 期临床数据显示：与单独抑制 IL-13 或 TSLP 相比 ，lunsekimig 展现出更为显著的疗效优势 ，能有效改善患者呼出一氧化氮分数（评估气道炎症活动度的重要生物标志物）。目前，lunsekimig 针对哮喘的适应症，正处于 II 期临床阶段 。
在这场竞逐赛中 ，国内选手同样不敢落后 。包括康诺亚 、正大天晴 、恒瑞医药、科伦博泰 、洛启生物 、荃信生物等药企 ，均布局了单抗领域。
虽然并未在机制方面作出创新，但基于不同的抗体序列 ，或许能够表现不一样的潜力 。
例如 ，从依从性来看，恒瑞医药的 SHR-1905 更胜一筹 。
目前 ，Tezepelumab 需要 1 个月注射 1 针 ，而 SHR-1905 潜在注射周期为 6 个月 1 次。对于用药周期较长的慢性病来说，注射周期延长带来的依从性提升是显而易见的 。也正因此 ，恒瑞医药 SHR-1905 的引进方 Aiolos Bio 被 GSK 重金收购 。
除此之外 ，在多抗领域，国内选手也在快速跟上。3 月 1 日 ，信达生物便披露其抗 IL-4Rα/TSLP 双抗 IBI3002 ，临床 I 期研究在澳大利亚完成首例受试者给药 。
这些进展表明，国内药企在全球 TSLP 靶点药物研发的竞争中，逐渐崭露头角 。
未来 ，随着更多创新药物的上市 ，我们有理由相信，TSLP 靶点将成为治疗多种炎症性和自身免疫性疾病的关键 ，为全球患者带来更有效、更安全的治疗选择。
而这场竞逐赛的最终赢家 ，将是那些能够提供真正突破性治疗方案的药企，同时也将是那些能够从治疗中获得实质性改善的患者 。
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